HYPOTHÈSE
L'activation de STAT, un médiateur clé de la signalisation inflammatoire dans tous les types de cancer, constitue une cible pour la prévention de la progression du cancer et de la récurrence de la maladie après l'ablation initiale du cancer.
Contexte et importance
L'activation des facteurs de transcription de la famille STAT, en particulier STAT3, constitue un composant moléculaire clé d'un réseau de signalisation lié aux cytokines inflammatoires qui régule la progression d'une variété de tumeurs solides, y compris les cellules squameuses et le BC49. Par conséquent, l'inhibition de STAT peut constituer une approche efficace pour prévenir la progression des tumeurs dans tous les types de cancer, en vertu de son rôle de moteur tumoral primaire ou en activant la signalisation de dérivation pour inverser la sensibilité aux médicaments. Nos expériences préliminaires avec des cultures de tumeurs squameuses primaires dérivées de patients indiquent que l'activation de STAT3 est spécifique à la tumeur. Cela implique que l'utilisation d'inhibiteurs de STAT pour prévenir la progression tumorale devrait faire l'objet d'une évaluation diagnostique.
Objectifs
Ce projet permettra de développer des tests pour mesurer l'activation et le ciblage des protéines STAT, afin d'évaluer de manière translationnelle la candidature de STAT comme cible pour la prévention du cancer. ESR13 combinera l'utilisation de nouveaux inhibiteurs de STAT (B. Page, co-superviseur) avec une analyse des signaux biologiques liés à STAT, afin de développer des outils de diagnostic pour une analyse personnalisée des cultures de tumeurs ex vivo.
ESR13 accédera à une collection établie de cultures dérivées de tumeurs squameuses et CB cliniques naïves de chimiothérapie, avec des données associées de réponse de sensibilité aux médicaments, servant de point de départ, élargira cette collection et déterminera le statut de mutation des gènes conducteurs communs par séquençage ;
déterminer la sensibilité des cultures nouvellement dérivées à des composés ciblés uniques ou combinés, en utilisant une approche de criblage à haut débit établie à l'UHel ;
déterminer l'état d'activation de la voie STAT et d'autres voies de signalisation oncogènes, tant au départ qu'après le traitement avec des composés qui se sont révélés efficaces ;
mesurer les réponses (viabilité, apoptose, essais de formation de colonies à long terme) aux inhibiteurs de STAT connus et nouveaux, dans des cultures qui présentent une activation des STAT, ainsi que dans des explants de tranches50 de tissu squameux primaire ;
intégrer toutes les données pour évaluer la valeur diagnostique et les biomarqueurs des inhibiteurs de STAT pour la prévention de la progression tumorale.
Inscription au(x) diplôme(s) de doctorat :
- Université d'Helsinki