HYPOTHESE
Die Aktivierung von STAT, einem wichtigen Vermittler von Entzündungssignalen bei allen Krebsarten, stellt ein Ziel für die Verhinderung des Fortschreitens von Krebs und des Wiederauftretens der Krankheit nach der ersten Krebsentfernung dar.
Hintergrund und Bedeutung
Die Aktivierung von Transkriptionsfaktoren der STAT-Familie, insbesondere von STAT3, ist eine molekulare Schlüsselkomponente eines mit Entzündungszytokinen verbundenen Signalnetzwerks, das das Fortschreiten einer Vielzahl solider Tumoren, einschließlich Plattenepithelkarzinomen und BC49, reguliert. Daher könnte die Hemmung von STAT ein wirksamer Ansatz sein, um das Fortschreiten von Tumoren bei allen Krebsarten zu verhindern, sei es durch seine Rolle als primärer Tumortreiber oder durch die Aktivierung von Umgehungssignalen, um die Empfindlichkeit gegenüber Medikamenten umzukehren. Unsere vorläufigen Experimente mit primären, von Patienten stammenden Plattenepitheltumorkulturen zeigen, dass die STAT3-Aktivierung tumorspezifisch ist. Dies bedeutet, dass der Einsatz von STAT-Inhibitoren zur Verhinderung der Tumorprogression diagnostisch bewertet werden sollte.
Zielsetzungen
Im Rahmen dieses Projekts werden Assays zur Messung der Aktivierung und Ausrichtung von STAT-Proteinen entwickelt, um die Eignung von STAT als Ziel für die Krebsprävention zu bewerten. ESR13 wird den Einsatz neuartiger STAT-Inhibitoren (B. Page, Ko-Betreuerin) mit einer Analyse STAT-bezogener biologischer Messwerte kombinieren, um diagnostische Instrumente für die personalisierte Analyse von Ex-vivo-Tumorkulturen zu entwickeln.
ESR13 wird auf eine etablierte Sammlung von Kulturen zurückgreifen, die von Chemotherapie-naiven klinischen Plattenepithel- und BC-Tumoren stammen, mit entsprechenden Daten zum Ansprechen auf Medikamente, die als Ausgangspunkt dienen, diese Sammlung erweitern und den Mutationsstatus gängiger Treibergene durch Sequenzierung bestimmen;
die Empfindlichkeit neu gewonnener Kulturen gegenüber einzelnen oder kombinierten zielgerichteten Wirkstoffen mit Hilfe eines an der UHel entwickelten Hochdurchsatz-Screening-Verfahrens zu bestimmen;
den Aktivierungsstatus des STAT-Signalwegs und anderer onkogener Signalwege zu bestimmen, und zwar sowohl zu Beginn als auch nach der Behandlung mit Wirkstoffen, die sich als wirksam erwiesen haben;
Messung der Reaktionen (Lebensfähigkeit, Apoptose, langfristige Koloniebildung) auf bekannte bzw. neue STAT-Inhibitoren in Kulturen, die eine STAT-Aktivierung aufweisen, sowie in Schnittexplantaten50 aus primärem Plattenepithelgewebe;
alle Daten zu integrieren, um den diagnostischen Wert und die Biomarker von STAT-Inhibitoren zur Verhinderung der Tumorprogression zu bewerten.
Immatrikulation in Doktoratsstudium(en):
- Universität Helsinki