IPOTESI
L'attivazione di STAT, un mediatore chiave della segnalazione infiammatoria in tutti i tipi di cancro, costituisce un obiettivo per la prevenzione della progressione del cancro e della recidiva della malattia dopo la rimozione iniziale del cancro.
Sfondo e significato
L'attivazione dei fattori di trascrizione della famiglia STAT, in particolare STAT3, costituisce un componente molecolare chiave di una rete di segnalazione legata alle citochine infiammatorie che regola la progressione di una varietà di tumori solidi, compresi quelli a cellule squamose e BC49. Quindi, l'inibizione STAT può costituire un approccio efficace per prevenire la progressione del tumore in tutti i tipi di cancro, in virtù del suo ruolo di driver tumorale primario o attivando la segnalazione di bypass per invertire la sensibilità ai farmaci. I nostri esperimenti preliminari con colture di tumori primari a cellule squamose derivate da pazienti, indicano che l'attivazione di STAT3 è tumore-specifica. Questo implica che l'uso di inibitori STAT per prevenire la progressione del tumore dovrebbe essere valutato diagnosticamente.
Obiettivi
Questo progetto svilupperà saggi per misurare l'attivazione e il targeting delle proteine STAT, in modo da valutare traslazionalmente la candidatura di STAT come bersaglio per la prevenzione del cancro. ESR13 combinerà l'uso di nuovi inibitori STAT (B. Page, co supervisore) con un'analisi dei read-out biologici legati a STAT, per sviluppare strumenti diagnostici per l'analisi personalizzata di colture tumorali ex vivo.
ESR13 accederà a una collezione consolidata di colture derivate da tumori squamosi e BC clinici naive alla chemioterapia, con dati di risposta associati alla sensibilità ai farmaci, che servono come punto di partenza, espandere questa collezione e determinare lo stato di mutazione dei geni driver comuni tramite sequenziamento;
determinare la sensibilità delle colture appena derivate a composti mirati singoli o combinati, utilizzando un approccio di screening ad alta produttività stabilito all'UHel;
determinare lo stato di attivazione della via STAT e di altre vie di segnalazione oncogene, sia al basale che dopo il trattamento con composti che mostrano efficacia;
misurare le risposte (vitalità, apoptosi, saggi di formazione di colonie a lungo termine) a inibitori STAT conosciuti e nuovi, in colture che mostrano l'attivazione STAT, così come in espianti di fette50 di tessuto squamoso primario;
integrare tutti i dati per valutare il valore diagnostico e i biomarcatori degli inibitori STAT per la prevenzione della progressione del tumore.
Iscrizione al/ai dottorato/i:
- Università di Helsinki