IPOTESI

La conoscenza completa dell'abbondanza e della variazione dei tipi di cellule presenti nei diversi siti del corpo nella pelle sana svelerà i meccanismi molecolari e cellulari dipendenti dal sito del corpo che sono alla base delle differenze fenotipiche e funzionali, conoscenze fondamentali per scoprire la suscettibilità alle malattie della pelle dipendente dal sito del corpo.

Sfondo e significato

La pelle in diversi siti anatomici del corpo e tra i sessi ha una diversa prevalenza per lo sviluppo di disturbi della pelle, compreso il cancro della pelle. Per esempio, la prevalenza del melanoma e del cancro della pelle non-melanoma differisce nella frequenza complessiva, nel tipo di cancro e in base al sesso, tuttavia le ragioni sono in gran parte sconosciute. I recenti progressi nella tecnologia RNA-seq a singola cellula hanno reso possibile il profilo di interi organi di mammiferi e, per la pelle del topo, la mia ricerca ha generato un atlante molecolare dettagliato che descrive 56 tipi e stati cellulari distinti e processi di differenziazione cellulare. Tuttavia, per la pelle umana mancano informazioni così dettagliate sulla variazione dei tipi di cellule insieme ai loro profili molecolari, e su come questi differiscono tra le diverse posizioni anatomiche del corpo. In questo progetto, ESR12 utilizzerà l'esperienza dei miei laboratori nella trascrittomica delle singole cellule, l'analisi computazionale e l'RNA-FISH in situ (tutti stabiliti per l'analisi della pelle) per rivelare le differenze molecolari e cellulari specifiche dei tipi di cellule della pelle umana sana in diversi siti del corpo.

Obiettivi

L'obiettivo è quello di generare una conoscenza approfondita sulla variazione dei tipi di cellule nella pelle umana dipendente dalla posizione del corpo. L'ESR (1) imparerà l'uso e, se necessario, ottimizzerà il nostro attuale protocollo di dissociazione della pelle per la pelle umana assicurando un'ampia copertura dei tipi di cellule della pelle, (2) imparerà l'analisi computazionale delle singole cellule (in parallelo con il punto 3), (3) genererà trascrittomi di singole cellule da diversi siti del corpo di donatori sani con l'obiettivo di tracciare il profilo di 3 siti del corpo ciascuno di 3 donne e 3 uomini. Nota: il numero di donatori e di siti corporei sarà aumentato se necessario (approccio iterativo), il che può essere fatto sia dall'ESR (a seconda della capacità) o tramite un aiuto aggiuntivo da parte dei ricercatori del mio gruppo, (4) confronto approfondito dei tipi di cellule presenti in diversi siti corporei, e variazione tra i sessi, (5, opzionale) confronto dei dati dalla pelle sana focalizzato su specifici tipi di cellule, ad esempio fibroblasti o cellule immunitarie, con set di dati monocellulari allora disponibili da tumori della pelle non-melanoma e/o disturbi della pelle immunoregolati.

ottimizzare i saggi biofisici per rilevare le interazioni tra STAT e gli inibitori di piccole molecole;

valutare i meccanismi d'azione per gli inibitori STAT conosciuti e identificare nuovi obiettivi all'interno della via di segnalazione STAT;

aiutare l'identificazione e l'ottimizzazione di nuovi inibitori STAT;

esplorare l'utilità degli inibitori STAT nell'infiammazione e nella prevenzione del cancro.

Iscrizione al/ai dottorato/i:

  • Istituto Karolinska