IPOTESI

Il targeting genetico e farmacologico dei regolatori epigenetici nello stroma del cancro previene/sopprime il cancro della pelle.

Sfondo e significato

I fibroblasti stromali sono cellule del tessuto connettivo presenti in qualsiasi organo. La conversione dei fibroblasti stromali in fibroblasti associati al cancro (CAF) e l'infiammazione cronica associata possono giocare un ruolo primario nell'inizio e nella progressione del cancro. Questo è rilevante per la cancerizzazione del campo, una condizione di grande rilevanza clinica che consiste in tumori multipli e ricorrenti pre-maligni e maligni in molti organi, tra cui la pelle, la testa/collo, il polmone, il seno, la prostata e il colon. Questa condizione è molto difficile da trattare e sono urgentemente necessarie maggiori conoscenze su come si sviluppa.

Abbiamo dimostrato che il controllo dell'attivazione delle CAF porta a cambiamenti che possono essere superati dal trattamento con inibitori di specifici determinanti dell'epigenoma, che, allo stesso tempo, inducono la differenziazione delle cellule tumorali adiacenti. È importante notare che il trattamento delle CAF con questi farmaci induce anche l'attività del recettore degli androgeni (AR), che da solo è sufficiente a invertire l'attivazione delle CAF. Questo progetto si concentra sul ruolo convergente di a) farmaci che mirano a cause non genetiche del cancro e b) i fattori che influenzano l'attività dell'AR verso la soppressione dell'attivazione delle CAF e lo sviluppo e l'espansione del cancro della pelle.

Obiettivi

Formazione per un ESR sull'impatto del targeting genetico e farmacologico delle proteine Brd sull'incidenza e la progressione del cancro della pelle (SCC e melanoma). Il VES deve

confrontare l'impatto del silenziamento specifico dei geni Brd1-4 rispetto al trattamento con inibitori chimici Brd sull'attivazione delle CAF;

valutare l'impatto degli agonisti e degli antagonisti dell'AR sulle stesse cellule e sulle cellule vicine di SCC e di melanoma;

sonda in meccanismi sottostanti mediante analisi transcriptomic comparativa di più CAF e SCC e ceppi di melanoma più / meno trattamento con le due classi di composti chimici;

valutare l'impatto del trattamento topico e sistemico con questi composti sulla formazione di SCC e melanoma della pelle, utilizzando un test di iniezione ortotopica in topi immuni competenti, per prendere in considerazione il ruolo del sistema immunitario.

Iscrizione al/ai dottorato/i:

  • Università di Losanna