IPOTESI
La segnalazione di ZBP1 è coinvolta nella modulazione della crescita dei tumori della pelle.
Sfondo e significato
La proteina Z-DNA-sensing ZBP1/DAI/DLM1, da non confondere con la β-actina zip code-binding protein (abbreviata anche come ZBP1), è stata identificata come un gene upregolato nelle cellule tumorali stromali (come i macrofagi), tuttavia, può anche essere upregolato nelle cellule tumorali, suggerendo un ruolo nella modulazione della crescita tumorale. I macrofagi associati al tumore possono avere attività di soppressione o promozione del tumore. È interessante notare che ZBP1 è stato suggerito per promuovere la polarizzazione M2 dei macrofagi, che potrebbe essere associata allo sviluppo e alla progressione del tumore41. Il ruolo esatto di ZBP1 nell'inizio e nella progressione del tumore non è stato definito. È stato riportato che ZBP1 si attiva legandosi a Z-DNA, inducendo così la morte cellulare e l'attivazione di NF-κB e IRF-342. Recentemente, questa idea è stata messa in discussione ed è stato dimostrato che ZBP1 può agire come un sensore di molecole di RNA derivate dal virus e endogene43, 44. I dati preliminari generati nel nostro laboratorio, facendo uso di topi knockin che esprimono un mutante ZBP1 morto non sensibile agli acidi nucleici (topi knockin ZBP1 sensing-dead), indicano che ZBP1 può agire come un sensore di acidi nucleari endogeni nel contribuire all'infiammazione cutanea. Data l'interconnessione tra infiammazione cronica e cancro, valuteremo il contributo di ZBP1 alla formazione del tumore facendo uso di modelli di topi geneticamente modificati. Tali studi possono indicare se l'espressione e l'attività di ZBP1 possono essere benefiche o dannose durante la carcinogenesi della pelle e la sua espressione può avere un valore prognostico per la progressione del cancro.
Obiettivi
Analizzeremo la suscettibilità ai tumori della pelle dei topi ZBP1 deficienti e ZBP1 sensing-dead knockin rispetto ai topi wild-type usando il modello di carcinogenesi cutanea DMBA/TPA in due fasi. I tumori saranno analizzati per la progressione tumorale (tasso di crescita, trasformazione in SCC, espressione di citochine, infiltrazione di cellule immunitarie, ecc;)
Studiare il contributo dell'espressione di ZBP1 nei macrofagi, nei fibroblasti associati al cancro o nei cheratinociti, facendo uso di linee knock-out tessuto-specifiche, nella carcinogenesi cutanea indotta da DMBA/TPA. I tumori saranno analizzati per la progressione tumorale (tasso di crescita, trasformazione in SCC, espressione di citochine, infiltrazione di cellule immunitarie, ecc;)
Analizzare l'espressione di ZBP1 umano in tessuti di tumori della pelle e del seno usando IHC e studiare l'associazione con l'esito clinico.
Iscrizione al/ai dottorato/i:
- Università di Ghent