IPOTESI
La perdita di integrità della barriera epidermica facilita un microambiente infiammatorio che promuove la formazione di tumori della pelle.
Sfondo e significato
La causa principale del carcinoma a cellule squamose è l'accumulo di mutazioni somatiche indotte dalla luce ultravioletta (UV). Tuttavia, il cancro a cellule squamose si sviluppa spesso nel contesto di un'infezione della pelle o di un'infiammazione cronica36. Nei topi in cui la barriera epidermica è indebolita dalla ferita, l'infezione di batteri flagellati guida lo sviluppo di SCC cutaneo indotto dalla ferita37. Anche nell'uomo esiste una chiara associazione tra ferite croniche e cancro della pelle38. RIPK4 è una chinasi coinvolta nella differenziazione e nell'omeostasi epidermica ed è nella top 10 dei geni frequentemente mutati in una serie di SCC cutanei aggressivi con firma UV39. La delezione di RIPK4 (RIPK4iEKO) nell'epidermide adulta, indotta dal tamoxifene, causa difetti intrinseci ai cheratinociti nella transizione dalla proliferazione alla differenziazione e un'aberrante segnalazione STAT, con conseguente iperplasia, perdita di acqua transepidermica e segni di infiammazione cutanea "subclinica". Incrociando RIPK4fl/fl topi con K14-CreER; p53fl/fl risultati in SCC sviluppo entro 5-8 mesi con penetranza 100% mentre K14-CreER;p53fl/fl;RIPK4 + / + topi rimangono senza tumore durante quel periodo, definendo così RIPK4 come un soppressore del tumore. Studieremo il contributo dei microrganismi commensali della pelle alla lieve infiammazione della pelle e allo sviluppo del tumore e come il microambiente infiammatorio cambia durante lo sviluppo del tumore e vi contribuisce, confrontando K14-CreER;p53fl/fl;RIPK4+/+ e K14-CreER;p53fl/fl;RIPK4-/- topi. Comprendere il ruolo del microbiota della pelle e dell'infiammazione cutanea nel cancro della pelle è importante per scoprire nuove strategie terapeutiche, ad esempio antibiotici selettivi o batteri probiotici (geneticamente modificati) che competono per i batteri patogeni che promuovono il tumore o strategie di soppressione dell'infiammazione. Inoltre, valuteremo l'uso di inibitori dell'infiammazione, come gli inibitori di STAT3.
Obiettivi
Caratterizzeremo i cambiamenti infiammatori nel tempo nella pelle non tumorale e nella pelle portatrice di tumore nel modello K14-CreER;p53fl/fl;RIPK4fl/fl;
In modo complementare, studieremo i cambiamenti nel trascrittoma dei cheratinociti epidermici della pelle non-tumorale e dei tumori per identificare le vie infiammatorie deregolate;
I dati preliminari suggeriscono un'infiltrazione epidermica di cellule CD8+. Verificheremo se queste cellule potrebbero essere una fonte di produzione di IL-17 promuovendo così lo stato infiammatorio della pelle, contribuendo potenzialmente al cancro della pelle40;
Studieremo funzionalmente il contributo del microbioma cutaneo all'attivazione immunitaria e alla promozione del tumore, alloggiando i topi in un ambiente privo di germi;
Verificheremo il potenziale degli inibitori di STAT3 per ridurre la crescita tumorale nei topi K14-CreER;p53fl/fl;RIPK4fl/fl.
Iscrizione al/ai dottorato/i:
- Università di Ghent (conferisce diplomi di dottorato agli studenti del VIB)