IPOTESI
La perdita di segnalazione AR promuove l'attivazione dei fibroblasti associati al cancro (CAF) e lo sviluppo del cancro della pelle.
Sfondo e significato
I maschi affrontano tassi significativamente più alti di cancro negli organi non riproduttivi, rispetto alle femmine. Questo è il risultato di una complessa interazione tra a) gli ormoni sessuali e b) i fattori genetici che predispongono le persone al cancro, controllano le cellule stromali intorno a loro e le funzioni organismiche (sistema immunitario e metabolismo). Con l'età, i livelli di ormoni sessuali maschili (androgeni) variano sostanzialmente negli individui dei due sessi, e possono contribuire all'aumento esponenziale di molti tipi di cancro associati all'invecchiamento. La conversione dei fibroblasti stromali in fibroblasti associati al cancro (CAF) gioca un ruolo chiave nell'inizio e nella progressione di varie forme di cancro della pelle, incluso il melanoma. Questo progetto si concentra sul ruolo che i recettori degli androgeni (AR) giocano nei cambiamenti di segnalazione nei fibroblasti stromali e nelle cellule di melanoma con un approccio globale trascrittomico/bioinformatico. La ricerca fornirà un punto di riferimento di grande importanza clinica per studiare la complessa interazione tra il rischio di cancro associato al sesso e all'invecchiamento.
Obiettivi
Gli studi in corso nel laboratorio indicano che l'espressione di AR è down-modulata nei fibroblasti dermici della pelle fotoinvecchiata e nelle lesioni tumorali cutanee premaligne sottostanti (cheratosi attiniche, AK) ed è analogamente ridotta nelle CAF dei principali tipi di cancro della pelle, SCC e melanomi19. Sulla base di questi risultati, l'obiettivo è quello di fornire una formazione a un ESR sul ruolo di AR nel controllo epigenetico/trascrizionale dell'attivazione CAF e il conseguente impatto sullo sviluppo del cancro della pelle. Il VES deve valutare
le conseguenze funzionali del silenziamento del gene AR sulle proprietà in vitro dei fibroblasti dermici umani primari (HDF);
l'impatto di HDFs più/meno AR knock-down su SCC della pelle e lo sviluppo del melanoma in un modello murino ortotopico delle malattie;
eseguire l'analisi trascrittomica e AR ChIP-seq per identificare i geni con funzioni di effettori CAF sotto il controllo diretto di AR;
integrare i risultati della trascrittomica con i profili di espressione dell'mRNA della pelle di gemelli identici e dizigoti per identificare i modelli di geni sensibili agli androgeni nello stroma che possono essere collegati all'alto rispetto al basso rischio di cancro della pelle.
Iscrizione al/ai dottorato/i:
- Università di Losanna