HYPOTHÈSE
La signalisation ZBP1 est impliquée dans la modulation de la croissance des tumeurs cutanées.
Contexte et importance
La protéine de détection de l'ADN ZBP1/DAI/DLM1, à ne pas confondre avec la protéine de liaison au code zip β-actine (également abrégée en ZBP1), a été identifiée comme un gène régulé à la hausse dans les cellules tumorales stromales (telles que les macrophages), mais elle peut également être régulée à la hausse dans les cellules cancéreuses, ce qui suggère un rôle dans la modulation de la croissance tumorale. Les macrophages associés aux tumeurs peuvent avoir des activités de suppression ou de promotion des tumeurs. Il est intéressant de noter que ZBP1 a été suggéré de promouvoir la polarisation M2 des macrophages, qui pourrait être associée au développement et à la progression des tumeurs41. Le rôle exact de ZBP1 dans l'initiation et la progression des tumeurs n'a pas été défini. Il a été rapporté que ZBP1 est activé par la liaison à l'ADN-Z, induisant ainsi la mort cellulaire et l'activation de NF-κB et IRF-342. Récemment, cette idée a été remise en question et il a été démontré que ZBP1 peut agir comme un capteur de molécules d'ARN endogènes et dérivées de virus43, 44. Des données préliminaires obtenues dans notre laboratoire, à l'aide de souris knockin exprimant un mutant ZBP1 mort et insensible aux acides nucléiques (souris knockin ZBP1 sensing-dead), indiquent que ZBP1 peut agir comme un capteur d'acides nucléaires endogènes en contribuant à l'inflammation cutanée. Étant donné l'interconnexion entre l'inflammation chronique et le cancer, nous évaluerons la contribution de ZBP1 à la formation de tumeurs en utilisant des modèles de souris génétiquement modifiées. Ces études peuvent indiquer si l'expression et l'activité de ZBP1 peuvent être bénéfiques ou néfastes au cours de la carcinogenèse cutanée et son expression peut avoir une valeur pronostique pour la progression du cancer.
Objectifs
Nous analyserons la susceptibilité aux tumeurs cutanées des souris déficientes en ZBP1 et des souris knock-in sensibles à la mort de ZBP1 par rapport aux souris de type sauvage en utilisant le modèle de carcinogenèse cutanée en deux étapes DMBA/TPA. Les tumeurs seront analysées pour leur progression (taux de croissance, transformation en SCC, expression des cytokines, infiltration des cellules immunitaires, etc) ;
Étudier la contribution de l'expression de ZBP1 dans les macrophages, les fibroblastes associés au cancer ou les kératinocytes, en utilisant des lignées knock-out spécifiques aux tissus, dans la carcinogenèse cutanée induite par le DMBA/TPA. Les tumeurs seront analysées pour la progression tumorale (taux de croissance, transformation en SCC, expression de cytokines, infiltration de cellules immunitaires, etc) ;
Analyser l'expression du ZBP1 humain dans les tissus de la peau et des tumeurs du sein en utilisant l'IHC et étudier l'association avec le résultat clinique.
Inscription au(x) diplôme(s) de doctorat :
- Université de Gand