HYPOTHÈSE
La perte de l'intégrité de la barrière épidermique facilite un microenvironnement inflammatoire favorisant la formation de tumeurs cutanées.
Contexte et importance
La cause principale du carcinome épidermoïde est l'accumulation de mutations somatiques induites par les rayons ultraviolets (UV). Cependant, le cancer épidermoïde se développe souvent dans le contexte d'une infection cutanée ou d'une inflammation chronique36. Chez les souris où la barrière épidermique est affaiblie par une blessure, l'infection par des bactéries flagellées favorise le développement de CSC cutanés induits par la blessure37. Chez l'homme également, il existe une association claire entre les plaies chroniques et le cancer de la peau38. RIPK4 est une kinase impliquée dans la différenciation et l'homéostasie épidermique et figure dans le top 10 des gènes fréquemment mutés dans un ensemble de CSC cutanés agressifs avec signature UV39. La délétion inductible par le tamoxifène de RIPK4 (RIPK4iEKO) dans l'épiderme adulte provoque des défauts intrinsèques aux kératinocytes dans la transition de la prolifération à la différenciation et une signalisation STAT aberrante, entraînant une hyperplasie, une perte d'eau transépidermique et des signes d'inflammation cutanée "subclinique". Le croisement de souris RIPK4fl/fl avec des souris K14-CreER ; p53fl/fl entraîne le développement de CSC dans les 5 à 8 mois avec une pénétrance de 100 %, tandis que les souris K14-CreER;p53fl/fl;RIPK4+/+ restent exemptes de tumeurs pendant cette période, définissant ainsi RIPK4 comme un suppresseur de tumeur. Nous étudierons la contribution des micro-organismes commensaux de la peau à l'inflammation légère de la peau et au développement de la tumeur et comment le microenvironnement inflammatoire change pendant le développement de la tumeur et y contribue, en comparant les souris K14-CreER;p53fl/fl;RIPK4+/+ et K14-CreER;p53fl/fl;RIPK4-/-. Il est important de comprendre le rôle du microbiote cutané et de l'inflammation cutanée dans le cancer de la peau pour découvrir de nouvelles stratégies thérapeutiques, par exemple des antibiotiques sélectifs ou des bactéries probiotiques (génétiquement modifiées) qui concurrencent les bactéries pathogènes favorisant la tumeur ou des stratégies de suppression de l'inflammation. En outre, nous évaluerons l'utilisation d'inhibiteurs de l'inflammation, tels que les inhibiteurs de STAT3.
Objectifs
Nous caractériserons les changements inflammatoires au fil du temps dans la peau non tumorale et la peau porteuse de la tumeur dans le modèle K14-CreER;p53fl/fl;RIPK4fl/fl ;
En complément, nous étudierons les changements dans le transcriptome des kératinocytes épidermiques de la peau non tumorale et des tumeurs pour identifier les voies inflammatoires dérégulées ;
Les données préliminaires suggèrent une infiltration épidermique de cellules CD8+. Nous vérifierons si ces cellules pourraient être une source de production d'IL-17, favorisant ainsi l'état inflammatoire de la peau, contribuant potentiellement au cancer de la peau40 ;
Nous étudierons fonctionnellement la contribution du microbiome cutané à l'activation immunitaire et à la promotion des tumeurs, en logeant les souris dans un environnement sans germes ;
Nous testerons le potentiel des inhibiteurs de STAT3 pour réduire la croissance tumorale chez les souris K14-CreER;p53fl/fl;RIPK4fl/fl .
Inscription au(x) diplôme(s) de doctorat :
- Université de Gand (décerne des doctorats aux étudiants de l'IVB)