HYPOTHÈSE
La perte de la signalisation AR favorise l'activation des fibroblastes associés au cancer (CAF) et le développement du cancer de la peau.
Contexte et importance
Les hommes sont confrontés à des taux de cancer des organes non reproducteurs nettement plus élevés que les femmes. Ceci est le résultat d'une interaction complexe entre a) les hormones sexuelles et b) les facteurs génétiques qui prédisposent les individus au cancer, contrôlent les cellules stromales qui les entourent et les fonctions organiques (système immunitaire et métabolisme). Avec l'âge, les niveaux d'hormones sexuelles mâles (androgènes) varient considérablement chez les individus des deux sexes, et peuvent contribuer à l'augmentation exponentielle de nombreux types de cancer associés au vieillissement. La conversion des fibroblastes stromaux en fibroblastes associés au cancer (CAF) joue un rôle clé dans l'initiation et la progression de diverses formes de cancer de la peau, dont le mélanome. Ce projet se concentre sur le rôle que jouent les récepteurs d'androgènes (AR) dans les changements de signalisation dans les fibroblastes stromaux et les cellules de mélanome en adoptant une approche transcriptomique / bioinformatique globale. La recherche fournira une référence d'importance clinique majeure pour étudier l'interaction complexe entre le risque de cancer associé au sexe et au vieillissement.
Objectifs
Les études en cours dans le laboratoire indiquent que l'expression de l'AR est modulée à la baisse dans les fibroblastes dermiques de la peau photo-âgée et des lésions pré-malignes sous-jacentes du cancer de la peau (kératoses actiniques, AK) et est réduite de manière similaire dans les CAF des principaux types de cancer de la peau, SCC et mélanomes19. Sur la base de ces résultats, l'objectif est de fournir une formation à un ESR sur le rôle de l'AR dans le contrôle épigénétique / transcriptionnel de l'activation des CAF et l'impact résultant sur le développement du cancer de la peau. L'ESR doit évaluer
les conséquences fonctionnelles de l'extinction du gène AR sur les propriétés in vitro des fibroblastes dermiques humains primaires (HDF) ;
l'impact des HDF plus/moins la neutralisation des AR sur le développement des CSC de la peau et des mélanomes dans un modèle de souris orthotopique de ces maladies ;
effectuer une analyse transcriptomique et une analyse ChIP-seq de l'AR pour identifier les gènes ayant des fonctions effectrices du CAF sous le contrôle direct de l'AR ;
intégrer les résultats transcriptomiques aux profils d'expression de l'ARNm de la peau de jumeaux identiques et dizygotes afin d'identifier les modèles de gènes sensibles aux androgènes dans le stroma qui peuvent être liés à un risque élevé ou faible de cancer de la peau.
Inscription au(x) diplôme(s) de doctorat :
- Université de Lausanne