HYPOTEESI

Epidermaalisen esteen eheyden menetys helpottaa tulehduksellista mikroympäristöä, joka edistää ihokasvaimen muodostumista.

Tausta ja merkitys

Okasolusyönteen pääasiallinen syy on ultraviolettivalon (UV) aiheuttamien somaattisten mutaatioiden kertyminen. Okasolusyöpä kehittyy kuitenkin usein ihotulehduksen tai kroonisen tulehduksen yhteydessä36. Hiirillä, joissa haavat heikentävät epidermaalista estettä, lipullisten bakteerien infektio ajaa haavan aiheuttamaa ihoa SCC- kehitystä37. Myös ihmisillä kroonisten haavojen ja ihosyövän välillä on selvä yhteys38. RIPK4 on kinaasi, joka osallistuu epidermaaliseen eriytymiseen ja homeostaasiin, ja se on usein mutatoituneen geenin kymmenen parhaan joukossa aggressiivisessa ihon SCC: ssä, jossa on UV-allekirjoitus39. RIPK4: n (RIPK4iEKO) tamoksifeenin induktoitu poistaminen aikuisen orvaskeidesta aiheuttaa keratinosyyttien luontaisia vikoja siirtymisessä proliferaatiosta erilaistumiseen ja poikkeavaan STAT- signalointiin, mikä johtaa hyperplasiaan, transepidermaaliseen vesihävikkään ja "subkliinisen" ihotulehduksen oireisiin. RIPK4fl/flice-hiirien ylittäminen K14-CreER:llä; p53fl/flice johtaa SCC:n kehitykseen 5–8 kuukauden kuluessa 100%:n läpituntuessa K14-CreER:n,p53fl/fl aikana; RIPK4+/+ hiiret pysyvät kasvaimettomina tuona aikana, mikä määrittelee RIPK4: n kasvaimen vaimentimeksi. Tutkimme commensaalisten ihon mikro-organismien vaikutusta lievään ihon tulehdukseen ja kasvaimen kehitykseen ja miten tulehduksellinen mikroympäristö muuttuu kasvaimen kehittymisen aikana ja edistää sitä vertaamalla K14-CreER; p53fl / fl; RIPK4+/+ ja K14-CreER;p53fl/fl; RIPK4-/- hiiret. Ihon mikrobiston ja ihotulehduksen roolin ymmärtäminen ihosyövässä on tärkeää uusien terapeuttisten strategioiden löytämiseksi, kuten selektiiviset antibiootit tai (geneettisesti suunnitellut) probioottibakteerit, jotka kilpailevat patogeenisiä kasvaimia edistävistä bakteereista tai tulehdusta tukahduttavista strategioista. Lisäksi arvioimme tulehduksellisten estäjien, kuten STAT3-estäjien, käyttöä.

Tavoitteet

Luonnehdimme tulehduksellisia muutoksia ajan myötä ei-kasvaimessa ja kasvainta kantavalla iholla K14-CreER; p53fl / fl; RIPK4fl/fl-malli;

Täydentävä, tutkimme muutoksia epidermaalisten keratinosyyttien transkriptiossa kasvaimettomasta ihosta ja kasvaimista sääntelyn purkamisen tulehdusreittien tunnistamiseksi;

Alustavat tiedot viittaavat CD8+-solujen epidermaaliin tunkeutumiseen. Testaamme, voisivatko nämä solut olla IL-17-tuotannon lähde, mikä edistää ihon tulehdustilaa, mikä voi edistää ihosyöpää40;

Tutkimme toiminnallisesti ihon mikrobiomin vaikutusta immuunijärjestelmän aktivoitumiseen ja kasvaimen edistämiseen majoittamalla hiiret alkiottomaan ympäristöön;

Testaamme STAT3-estäjien potentiaalia kasvaimen kasvun vähentämiseksi K14-CreER; p53fl / fl; RIPK4fl/fl hiiret..

Ilmoittautuminen tohtoriksi tai tohtoriksi:

  • Gentin yliopisto (myöntää tohtorintutkinnon VIB-opiskelijoille)