ΥΠΌΘΕΣΗ
Η απώλεια της ακεραιότητας του επιδερμικού φραγμού διευκολύνει ένα φλεγμονώδες μικροπεριβάλλον που προάγει το σχηματισμό όγκων του δέρματος.
Φόντο και σημασία
Η κύρια αιτία του πλακωμένου καρκινώματος είναι η συσσώρευση σωματικών μεταλλάξεων που προκαλούνται από υπεριώδες φως (UV). Ωστόσο, ο πλακάτος καρκίνος των κυττάρων αναπτύσσεται συχνά στο πλαίσιο δερματικής λοίμωξης ή χρόνιας φλεγμονής36. Σε ποντίκια όπου ο επιδερμικός φραγμός αποδυναμώνεται με τραυματισμό, η μόλυνση των σημαδεμένων βακτηρίων οδηγεί στην ανάπτυξη του δέρματος SCC που προκαλείται από τραύματα37. Επίσης στον άνθρωπο υπάρχει σαφής συσχέτιση μεταξύ χρόνιων πληγών και καρκίνου του δέρματος38. Ripk4 είναι μια κινάση που εμπλέκονται στην επιδερμική διαφοροποίηση και ομοιόσταση και είναι στο top 10 των συχνά μεταλλαγμένων γονιδίων σε ένα σύνολο επιθετική δερματική SCC με UV υπογραφή39. Η επαγωγική διαγραφή του RIPK4 (RIPK4iEKO) στην ενήλικη επιδερμίδα προκαλεί εγγενή ελαττώματα των κερατινοκυττάρων στη μετάβαση από τον πολλαπλασιασμό στη διαφοροποίηση και την παρεκκλίνουσα σηματοδότηση STAT, με αποτέλεσμα υπερπλασία, διαδερμική απώλεια νερού και σημεία «υποκλινικής» φλεγμονής του δέρματος. Διέλευση ποντικών RIPK4fl/fl με K14-CreER. p53fl/fl ποντίκια έχει ως ως αποτελεσμάτες την ανάπτυξη SCC εντός 5-8 μηνών με 100% διείσδυση ενώ K14-CreER;p53fl/fl? Τα ποντίκια RIPK4+/+ παραμένουν χωρίς όγκο κατά τη διάρκεια εκείνης της περιόδου, ορίζοντας έτσι το RIPK4 ως καταστολέα όγκων. Θα διερευνήσουμε τη συμβολή των commensal μικροοργανισμών του δέρματος στην ήπια φλεγμονή του δέρματος και την ανάπτυξη όγκων και πώς το φλεγμονώδες μικροπεριβάλλον αλλάζει κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης του όγκου και συμβάλλει σε αυτό, συγκρίνοντας K14-CreER;p53fl/fl? RIPK4+/+ και K14-CreER;p53fl/fl· RIPK4-/- ποντίκια. Η κατανόηση του ρόλου της μικροβίων του δέρματος και της φλεγμονής του δέρματος στον καρκίνο του δέρματος είναι σημαντική για την ανακάλυψη νέων θεραπευτικών στρατηγικών, π.χ. εκλεκτικά αντιβιοτικά ή (γενετικά κατασκευασμένα) προβιοτικά βακτήρια που ανταγωνίζονται για παθογόνα βακτήρια που προάγουν τον όγκο ή στρατηγικές καταστολής της φλεγμονής. Επιπλέον, θα αξιολογήσουμε τη χρήση φλεγμονωδών αναστολέων, όπως αναστολείς STAT3.
Στόχοι
Θα χαρακτηρίσουμε τις φλεγμονώδεις αλλαγές με την πάροδο του χρόνου στο δέρμα που δεν φέρει όγκο και στο δέρμα που φέρει όγκο στο K14-CreER;p53fl/fl. Μοντέλο RIPK4fl/fl.
Συμπληρωματικά, θα μελετήσουμε τις αλλαγές στο μεταγραφικό ομοιώματος των επιδερμικών κερατινοκυττάρων από το μη καρκινικό δέρμα και τους όγκους για να εντοπίσουμε τις απορυθμισμένες φλεγμονώδεις οδούς.
Τα προκαταρκτικά δεδομένα υποδεικνύουν επιδερμική διείσδυση cd8+cells. Θα εξετάσουμε κατά πόσον αυτά τα κύτταρα θα μπορούσαν να αποτελέσουν πηγή παραγωγής IL-17 προωθώντας έτσι τη φλεγμονώδη κατάσταση του δέρματος, συμβάλλοντας ενδεχομένως στον καρκίνο του δέρματος40.
Θα μελετήσουμε λειτουργικά τη συμβολή του δερματικού μικροβιώματος στην ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος και την προώθηση του όγκου, στεγάζοντας τα ποντίκια σε ένα περιβάλλον χωρίς μικρόβια.
Θα δοκιμάσουμε τις δυνατότητες των αναστολέων STAT3 για τη μείωση της ανάπτυξης όγκων στο K14-CreER;p53fl/fl? RIPK4fl/fl ποντίκια..
Εγγραφή σε διδακτορικό πτυχίο(-ες):
- Πανεπιστήμιο της Γάνδης (απονέμει διδακτορικά σε φοιτητές VIB)