HYPOTHESE

Genetisches und pharmakologisches Targeting von epigenetischen Regulatoren im Krebsstroma verhindert/unterdrückt Hautkrebs.

Hintergrund und Bedeutung

Stromale Fibroblasten sind Bindegewebszellen, die in jedem Organ vorkommen. Die Umwandlung von Stromafibroblasten in krebsassoziierte Fibroblasten (CAF) und die damit verbundene chronische Entzündung können bei der Krebsentstehung und -progression eine wichtige Rolle spielen. Dies ist relevant für die Feldkanzerisierung, eine Erkrankung von großer klinischer Bedeutung, die aus multiplen und wiederkehrenden prämalignen und malignen Tumoren in vielen Organen besteht, darunter Haut, Kopf/Hals, Lunge, Brust, Prostata und Dickdarm. Diese Erkrankung ist sehr schwer zu behandeln, und es ist dringend erforderlich, mehr über ihre Entstehung zu erfahren.

Wir haben gezeigt, dass die Kontrolle der CAF-Aktivierung zu Veränderungen führt, die durch die Behandlung mit Inhibitoren spezifischer Determinanten des Epigenoms überwunden werden können, die gleichzeitig die Differenzierung der benachbarten Krebszellen induzieren. Wichtig ist, dass die Behandlung von CAFs mit diesen Medikamenten auch die Aktivität des Androgenrezeptors (AR) induziert, was allein schon ausreicht, um die CAF-Aktivierung rückgängig zu machen. Dieses Projekt konzentriert sich auf die konvergierende Rolle von a) Medikamenten, die auf nicht-genetische Krebsursachen abzielen, und b) den Faktoren, die die AR-Aktivität beeinflussen, um die CAF-Aktivierung und die Entwicklung und Ausbreitung von Hautkrebs zu unterdrücken.

Zielsetzungen

Ausbildung zu einem ESR über die Auswirkungen der genetischen und pharmakologischen Ausrichtung von Brd-Proteinen auf das Auftreten und Fortschreiten von Hautkrebs (SCC und Melanom). Der ESR muss

die Auswirkungen der spezifischen Ausschaltung der Brd1-4-Gene im Vergleich zur Behandlung mit chemischen Brd-Inhibitoren auf die CAF-Aktivierung zu vergleichen;

die Auswirkungen von AR-Agonisten und -Antagonisten auf dieselben Zellen sowie auf benachbarte SCC- und Melanomzellen zu bewerten;

Erforschung der zugrundeliegenden Mechanismen durch vergleichende transkriptomische Analyse mehrerer CAF- und SCC- und Melanomstämme plus/minus Behandlung mit den beiden Klassen chemischer Verbindungen;

die Auswirkungen einer topischen und systemischen Behandlung mit diesen Verbindungen auf die Bildung von Haut-SCC und Melanomen zu untersuchen, wobei ein orthotoper Ohrinjektionstest in immunkompetenten Mäusen verwendet wird, um die Rolle des Immunsystems zu berücksichtigen.

Immatrikulation in Doktoratsstudium(en):

  • Universität Lausanne