HYPOTHESE
Der Verlust der AR-Signalübertragung fördert die Aktivierung der krebsassoziierten Fibroblasten (CAF) und die Entwicklung von Hautkrebs.
Hintergrund und Bedeutung
Bei Männern ist die Krebsrate in den nicht reproduktiven Organen deutlich höher als bei Frauen. Dies ist das Ergebnis eines komplexen Zusammenspiels zwischen a) den Geschlechtshormonen und b) den genetischen Faktoren, die für Krebs prädisponieren, die Stromazellen in ihrer Umgebung und die organismischen Funktionen (Immunsystem und Stoffwechsel) kontrollieren. Mit zunehmendem Alter schwankt der Gehalt an männlichen Sexualhormonen (Androgenen) bei Personen beiderlei Geschlechts erheblich und kann zu der exponentiellen Zunahme vieler Krebsarten im Zusammenhang mit dem Altern beitragen. Die Umwandlung von stromalen Fibroblasten in krebsassoziierte Fibroblasten (CAF) spielt eine Schlüsselrolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten verschiedener Formen von Hautkrebs, einschließlich Melanomen. Dieses Projekt konzentriert sich auf die Rolle, die Androgenrezeptoren (AR) bei Signalveränderungen in stromalen Fibroblasten und Melanomzellen spielen, wobei ein globaler transkriptomischer / bioinformatischer Ansatz verfolgt wird. Die Forschungsarbeiten werden einen Maßstab von großer klinischer Bedeutung für die Untersuchung des komplexen Zusammenspiels zwischen geschlechts- und altersbedingtem Krebsrisiko liefern.
Zielsetzungen
Laufende Studien im Labor deuten darauf hin, dass die AR-Expression in dermalen Fibroblasten von lichtgealterter Haut und in prämalignen Hautkrebsläsionen (aktinische Keratosen, AK) heruntermoduliert ist und in CAFs der wichtigsten Hautkrebsarten, SCC und Melanomen, ähnlich reduziert ist19. Aufbauend auf diesen Erkenntnissen soll ein ESR zur Rolle von AR bei der epigenetischen/transkriptionellen Kontrolle der CAF-Aktivierung und den daraus resultierenden Auswirkungen auf die Hautkrebsentwicklung geschult werden. Der ESR muss Folgendes beurteilen
die funktionellen Auswirkungen der Ausschaltung des AR-Gens auf die In-vitro-Eigenschaften primärer menschlicher dermaler Fibroblasten (HDFs);
die Auswirkungen von HDFs plus/minus AR-Knockdown auf die Entwicklung von Haut-SCC und Melanomen in einem orthotopen Mausmodell der Krankheiten;
transkriptomische und AR-ChIP-seq-Analysen durchführen, um Gene mit CAF-Effektor-Funktionen unter direkter AR-Kontrolle zu identifizieren;
die transkriptomischen Ergebnisse mit mRNA-Expressionsprofilen der Haut von eineiigen und zweieiigen Zwillingen zu integrieren, um Muster androgenempfindlicher Gene im Stroma zu identifizieren, die mit einem hohen bzw. niedrigen Hautkrebsrisiko in Verbindung gebracht werden können.
Immatrikulation in Doktoratsstudium(en):
- Universität Lausanne